臨床試驗提議修訂對臨床試驗結果和費用的影響

臨床試制建議是保證臨床試制順利漸進籌劃的充分條件，其一經制訂并許可就其所嚴格監督。在實際的臨床試制籌劃過程之中，有時對臨床試制建議不對充分籌劃修定。但是，如果修定畢竟謹慎的話，就可能會制約到試制結果、試制周期和試制經費。

長期以來，對于制藥子公司和CRO子公司而言，因臨床試制建議的修定而避免的計劃外的提當年、之中斷和節省都是很大的挑戰。盡管擁有嚴格和深入的內部封殺和許可報表，大多數定稿的建議還是會修定多次，特別是III期研究。

美國塔夫茨抑制劑聯合開發研究之中心(Tufts CSDD)與15家大之中型制藥子公司和CRO子公司合作，收集2010至2013年間836個I期-IIIb期或IV期的世界各地臨床試制建議，并對常與其所的984次建議修定籌劃研究，以探究如何行政和提高計劃外的大量節省，以及對已定稿建議好好重大扭曲而避免的研究提當年情況。具體見表1。

研究只研究了現過渡期的、世界各地性的建議修定。即在世界各地范圍內、經過一個委員會或者監管部門許可后，還無需內部許可的才能制定的修定。大部分限于某個國家所的修定被排除獨自。

進行這項研究的子公司僅限于有艾伯維、Alexion、安進、卡羅泰來、百健、百時美施貴寶、巴斯夫雪蘭諾、Icon、INC、貝爾、禮來、MedidataSolutions、默沙東、精鼎和Sunovion。

全部836個試制建議之中，有57%個人經歷了至少一次的現過渡期修定，千分之每個建議有2.1次現過渡期修定，其之中31個建議修定短時間多達5次。另外，I期、II期和III期建議的千分之修定短時間分別是2.2、2.3和1.9次。

所有現過渡期修定之中，2015年數據為45%被進行的子公司看成“部分”或“實質上”可以消除的?？梢韵男薅▋H限于：建議設計瑕疵、敘述當年后不一致以及入組標準不十分困難。這類修定在2010年的研究建議之中比例為33%。另外，每3個現過渡期修定之中就有1個被定義為“實質上不可消除”，僅限于生產商上的改變和監管部門要求的修定。見表2。

現過渡期修定大多數愈演愈烈在入組過渡期(62%)，其之中23%愈演愈烈在首名病患第一次口服當年。15%的現過渡期修定愈演愈烈在停止入組后。就修定聯席而言，74%由申辦方發起，20%是因為監管部門的要求而籌劃的，另外有6%是由于主要研究者的緣故。

修定使得研究等待時間延長，整體研究長等待時間等待時間和口服周期分別千分之上升了18%和64%。千分之來看，與沒有修定建議的研究常與比較，愈演愈烈至少1次現過渡期修定的研究長等待時間等待時間要長3個年底(580天vs 490天)。

從高效率來看，修定后的研究建議并不一定比未修定當年實際篩選和入組癥狀數明顯上升。另外，現過渡期修定的制定無需節省高效率，II期和III期建議的1次修定所涉及到的實際上花費之中位值分別是14.1萬(n=23)和53.5萬美元(n=21)，見圖3。

現過渡期修定既會對篩選和入組起到務實的作用，但也會造成不夠長的口服周期和極低的花費。本研究顯示，一個典型的修定會上升65天的研究周期(之中位值)。上升的等待時間內都，46%用于監督所無需的扭曲。而總等待新政策的43%與贏取高管層以及一個委員會許可常與研究結果顯示，III期研究的一項現過渡期修定的高效率的之中位值是53.5萬美元，比原先預期的要高。這個數字大部分體現實際上高效率，而且因為進行調查結果的子公司只簡報了部分高效率，這個數字并不比較簡單。修定建議避免的最多的實際上高效率是變不夠供其所商報價以及額外償還債務給一個委員會的花費。而因此上升的間接高效率無疑遠高于實際上高效率。據估算嘗試聯合開發一個抗病毒的花費(實際上高效率加上與臨床聯合開發的自力和設施常與關的高效率)，制定一項III期研究建議的現過渡期修定避免的間接高效率的總數比實際上高效率高3-4倍。

建議修定延長了臨床長等待時間的等待時間，最大的代價是提當年了市場上其所用原先治療作法和那些無需取得這些本品的癥狀的等待時間。很多子公司都不太可能察覺到，其所提高大量修定建議的狀況愈演愈烈。

要提高不充分的建議修定，要對上游的研發計劃和建議設計過程籌劃重要的改進。目當年越來越多的子公司采用預測性的研究，以在更早決策過渡期設法提高建議修改閾值。針對建議修定籌劃在此之后研究，僅限于評估建議修定監督對等待時間制約，對研究之中心監督高效率固體度研究，以及探究進行研究的病患的經驗。

當當年的抑制劑聯合開發處于極低的風險、不夠低的高效率和極低的投資環境之中，提高可消除的建議修定，可以節省等待時間和花費，這樣一來海洋資源的重新分配，并催生研究極低效的監督。

(來源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，創作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 編譯：Frank Xu、April Chen，審校：儲旻華、郭宏)

出處刊登于《國際本品檢查動態研究》第2卷第1期(總第4期)，2017，P5